“To be, or not to be, that is the question”，生存还是死亡，细胞不仅要选择是否死去，而且还要选择如何死去。细胞有许多“花样”死亡方式， 比如大家常见的细胞凋亡、焦亡、铁死亡等等。不同的细胞死亡方式有其特异的生化特征，形态特征、核心靶点基因、调控路径、免疫特征等。
本文总结了细胞凋亡、焦亡、坏死、铁死亡、自噬5种死亡方式的特异区别，有那么一点分不清的小伙伴，可以重点看看今天的内容！
一什么是细胞凋亡？
细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。
1 生化特征：caspases 寡核小体 DNA 片段的激活
2 形态学特征：质膜起泡，细胞和核体积减少，核碎裂
3 核心调控基因：正向：p53, Bax, Bak, Other pro-apoptotic, Bcl-2 family proteins; 负向：Bcl-2, Bcl-XL, Other anti-apoptotic, Bcl-2 family proteins.
4 调节路径：死亡受体、线粒体、内质网通路 Csapase、P53、Bcl-2 介导的信号通路
5 释放损伤相关分子：Ecto-CRT, HMGB1,and ATP
6 免疫特征：主要是抗炎
7 诱导剂：FASL, DCC, UNC5B
8 抑制剂：XIAP, c-IAP1, c-IAP2, ILP-2, ML-IAP/livin, NAIP, Z-VADFMK
9 检测方法：形态学检测（电镜检测）、细胞膜表面磷酯酰丝氨酸检测（流式检测）、细胞核染色、线粒体膜电位检测、分子水平检测（WB、IHC、IF、QPCR等检测相关因子变化，如caspase3\BCL2\BAX等）、DNA片段化检测（核酸电泳）、DNA片段原位检测（Tunel）。
二什么是细胞焦亡？
细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死。
1 生化特征：依赖或非依赖于 caspase-1 活化，GSDMD 切割和促炎细胞因子的释放
2 形态学特征：核复缩，细胞肿胀和细胞膜出现孔洞，细胞塌陷破裂
3 核心调控基因：正向：CASP1, CASP11, GSDMD; 正向：CASP1, CASP11, GSDMD.
4 调节路径：Caspase-1，NLRP3 介导的信号通路
5 释放损伤相关分子：HMGB1, ATP, IL-1β, and IL-18
6 免疫特征：促炎
7 诱导剂：ZnO—NPs, Ivermectin
8 抑制剂：Necrosulfonami-de
9 检测方法：形态学检测（电镜检测）；细胞活性检测（MTT/CCK8、Tunel、流式）；分子水平检测（WB、IHC、IF、QPCR等检测相关因子变化，如NLRP3、ASC、Pro-caspase-1、Cleaved-caspase-1、Pro-IL-1β、Cleaved-IL-1β、Pro-IL-18等）、ELISA。
三什么是细胞坏死？
细胞坏死(cell riecrosis)是有别于细胞凋亡的另一种细胞死亡方式。通常指细胞受到意外损伤，如化学因素（强酸、强碱、有毒物质等）、物理因素（高热、辐射等）、生物因素（病原体等）或病理性刺激时引发的细胞死亡。
1 生化特征：ATP 水平下降；RIP1、RIP3 和 MLK 的激活
2 形态学特征：质膜破裂，细胞器肿胀，染色质适度凝结
3 核心调控基因：正向：RIP1, RIP3, MLK L.
4 调节路径：TNFα、TNFR1、TLR3、trail、FasL、ROS、PKC-MAPK-AP-1 介导的信号通路
5 释放损伤相关分子：DNA and IL-6
6 免疫特征：多数促炎
7 诱导剂：TNFa, zVAD-fmk, PAMPS
8 抑制剂：Nec-1, NSA, Kongensin-A
9 检测方法：形态学观察（电镜检测）、免疫荧光或流式方法（PI或7-AAD染色，因为PI、7-AAD可以与DNA结合，如果细胞膜破裂，染料就可以进入细胞内，从而发荧光。）
四、什么是细胞铁死亡？
铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽系统）的调控核心酶GPX4的降低。
1 生化特征：抑制 xCT，降低 GSH，抑制 GPX4；铁积累和脂质过氧化
2 形态学特征：线粒体变小，线粒体嵴减少或消失，以及线粒体外膜破裂
3 核心调控基因：正向：VDAC2/3, Ras, NOX, TFR1, p53, CARS; 负向：GPX4, SLC7A11, HSPB1, NRF2.
4 调节路径：xCT 和Gpx4、MVA、HSF1-HSPB1、p62-Keap1-Nrf2 通路、LSH 信号通路
5 释放损伤相关分子：HMGB1
6 免疫特征：促炎
7 诱导剂：Erastin, DPI2, BSO, SAS,lanperisone, SRS, RSL3, DPI7, DPI10, FIN56, sorafenib, artemisinin
8 抑制剂：Desferoxamine, vitamin E,U0126, ferrostatin-1, SRS, CA-1, cycloheximide, aminooxyacetic acid Liproxstatin-1 HCl
9 检测方法：形态学检测（电镜检测）、 细胞内活性氧和脂质活性氧检测（通过流式细胞使用H2DCFDA、C11-BODIPY 和Liperfluo检测）、铁离子水平检测（比色法和荧光法）、细胞活性检测（MTT/CCK8、Tunel、流式）、线粒体膜电位检测（最常用的探针是JC-1和JC-10）、分子水平检测（WB、QPCR等检测相关因子变化，如system xc（SLC7A11和SLC3A2），GPX4等）。
五、什么是细胞自噬？
自噬（autophagy=self-eating）意为自体吞噬，是真核细胞在自噬相关基因（autophagy related gene，Atg）的调控下利用溶酶体降解自身细胞质蛋白和受损细胞器的过程。
自噬是一个受到严密调控的通路，具有重要的基本代谢功能调节作用，可使细胞通过分解代谢和再循环清除受损或有害成分，维持营养和能量的动态平衡。自噬也是一种主要的保护机制，可使细胞在多种应力条件下存活，如营养物或生长因子剥夺、缺氧、活性氧 （ROS）、DNA损伤或胞内病原体。
1 生化特征：溶酶体活性增加
2 形态学特征：双膜结构自噬溶酶体的形成
3 核心调控基因：正向：LC3, ATG5, ATG7, Beclin 1, Other ATG family proteins.
4 调节路径：PI3K-AKT-mTOR，MAPK-ERK1/2-mTOR 信号通路
5 释放损伤相关分子：HMGB-1
6 免疫特征：主要是抗炎
7 诱导剂：Rapamycin, lithium, sodium, valproate, carbamazepine, C2-ceramide
8 抑制剂：3-MA, LY294002, wortmannin, PIK-III, compound 31, SAR 405, Vps34- In1, MRT68921,Spautin-1, Bafilomycin A1, hydrochloroquin
9 检测方法：形态学检测（电镜检测）、双荧光穿梭质粒系统检测、单荧光质粒系统检测（GFP-LC3指示技术）、分子水平检测（WB、IHC、IF等检测相关因子变化，如LC3. ATG family, p62(SQSTM1), Beclin 1, ULK1等）
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