背景

现代医学研究已经证实，解释许多人类疾病的发病机制的线索可以从进化事件中获得。实验证明，急性呼吸道综合征与某些人类特有疾病 (如认知障碍和神经系统疾病)之间存在密切关系。

简介

2023年3月3日，来自中国华中农业大学的Yuan Quan及其团队在Trends Genet (IF: 11.333)杂志上发表名为The gut microbiota links disease to human genome evolution的研究[1]。

研究亮点

1、HARs能有效调控部分肠道微生物的丰度。

2、在人类进化过程中，HARs调控的肠道微生物的相对丰度发生了迅速变化。

3、HAR调控的肠道微生物与几种人类特异性疾病 (认知障碍和神经系统疾病)有关。

4、肠道微生物群可能代表了基因组进化和人类疾病之间的重要联系。

主要结果

肠道微生物群介导的遗传和进化疾病

正常人体胃肠道中分布着约2000属的微生物，在70kg的“标准人体”中细菌总数约为3.8*10¹³，与人体细胞数量大致相同。肠道微生物群的基因组包含大约500万个基因，因此被称为人类的“第二基因组”。目前，大量研究揭示了肠道微生物群与人类疾病 (包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病)之间的密切联系。例如，人类肠道中核梭杆菌、大肠杆菌和脆弱拟杆菌的异常调控已被证明与结直肠癌的发生和进展有关。此外，一项实验研究证实了肠道微生物群产生的短链脂肪酸与帕金森病之间的功能联系。对特定肠道微生物的介入性研究已经证明了它们对肥胖和肥胖相关疾病 (如2型糖尿病 (T2D)和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD))的影响。此外，肠道微生物群与人类疾病之间的因果关系已通过实验方法(如粪便微生物群移植、人类微生物群相关小鼠模型和微生物表型三角测量)以及计算方法(如孟德尔随机化分析和中介分析)得到验证。

肠道微生物群将疾病与人类基因组进化联系起来

考虑到Doan等人鉴定出2700个HARs, HARs占人类基因组总长度的0.0227%。值得注意的是，从宿主遗传和免疫因子塑造人类微生物群数据库 (GIMICA)收集的2051个人类遗传因子中，有24个位于这些HARs中，这些遗传因子可以有效地调节肠道微生物的丰度。该比值显著高于HARs的基因组覆盖率。这些结果表明，HARs在肠道微生物调节的遗传因子中富集。24个关键的HARs定位遗传因子，包括基因、单核苷酸多态性 (SNPs)、microRNAs、长链非编码RNAs (lncRNAs)，可能调节22种肠道微生物群物种的丰度。α-酮戊二酸依赖的双加氧酶 (FTO)基因拷贝数缺失使胆汁螺杆菌的相对丰度降低 (从0.024%下降到0.010%)，而小鼠乳杆菌和罗伊氏乳杆菌的相对丰度增加 (从0.035%上升到0.150%)。toll样受体4 (TLR4)基因拷贝数缺失与拟杆菌门 (Bacteroidetes)丰度降低 (从37.33%下降到23.42%)相关，TLR4过表达与梭杆菌属 (Fusobacterium nucleatum)和变形杆菌属 (Proteobacteria)物种丰度升高相关。

在进化生物医学领域，HARs已成为研究人员阐明人类特定疾病发病机制的重要概念。我们注意到一些与HARs相关的遗传因素可能调控肠道微生物群的丰度。其中一些肠道微生物 (如拟杆菌、双歧杆菌、螺杆菌和罗伊氏乳杆菌)不仅在人类进化过程中发生了快速变化，而且还参与了一些人类特有疾病的发病机制。因此，我们认为肠道微生物群是疾病与人类基因组进化之间的重要联系 (图1)。同时，我们也认为，很大一部分HARs可能通过生物过程而非肠道微生物调控与人类特异性功能相关。也就是说，肠道微生物的调控可能只是将HARs与疾病联系起来的有价值但被忽视的方法之一。在这篇论文中，我们只关注了位于HARs中的遗传因素，它们可以通过调控肠道微生物群组成来影响人类疾病。如何将肠道微生物群对人类特异性疾病的影响与其他与HARs相关的因素区分开来，值得进一步研究。此外，通过实验验证肠道微生物群在人类疾病中的作用，并探索通过修改肠道微生物群来治疗这些疾病的可能性也将是有趣的。

图1. 肠道微生物群将人类基因组进化与疾病联系起来

结论及展望

大量研究已经确立了肠道微生物群与人类疾病之间的因果关系。此外，微生物群的组成在很大程度上受到人类基因组的影响。现代医学研究证实，各种疾病的发病机制与人类基因组的进化事件密切相关。人类基因组中被称为人类加速区 (HARs)的特定区域在数百万年的时间里迅速进化，自人类与黑猩猩的共同祖先分道扬镳以来，HARs已被发现与一些人类特异性疾病有关。此外，HARs调控的肠道微生物群在人类进化过程中经历了快速变化。我们认为，肠道微生物群可能是连接疾病与人类基因组进化的重要介质。

DOI

10.1053/j.gastro.2023.02.022

参考文献

1. Fogelson Kelly A,Dorrestein Pieter C,Zarrinpar Amir et al. The Gut Microbial Bile Acid Modulation and its Relevance to Digestive Health and Diseases.[J] .Gastroenterology, 2023, undefined: undefined.