 论文ID题目：Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor期刊：NatureIF：69.504发表时间：2023年3月15日通讯作者单位：加利福尼亚大学DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05798-y主要内容：我们的嗅觉使我们能够感知到气味的宇宙。冷冻电子显微镜提供了一张原子分辨率图片，说明气味分子如何被人类基因组中编码的数百种气味受体之一识别，为嗅觉的化学逻辑提供了第一个视图。三十年前，在对气味分子敏感的细胞膜中编码气味G蛋白偶联受体（GPCR）蛋白的基因的里程碑式发现揭示了我们嗅觉的基本基础。人类基因组编码数百种气味受体，这些受体使我们能够检测和区分不同的气味分子。然而，几十年来的一个首要目标是以原子级的精度观察气味分子如何结合并激活气味受体。对气味识别的初步见解来自结构上不同的蛋白质离子通道家族的气味受体 - 那些介导昆虫化学感觉的蛋白质离子通道。生产和纯化气味剂GPCR的能力的基本限制排除了脊椎动物气味受体的结构观点，尽管在过去十年中在更普遍地理解GPCR的结构生物学方面取得了显着进展。鉴于在常用细胞系中产生人类气味受体的技术挑战，作者选择了OR51E2，一种对丙酸盐气味作出反应的气味受体，因为它具有可处理性。作者选择OR51E2的一个关键原因是，除了作为气味受体的作用外，OR51E2还产生在鼻子以外的组织中，包括肾脏，肠道和前列腺。作者推断OR51E2的表达可能不像其他气味受体那样依赖于嗅神经元细胞中伴侣蛋白的帮助。使用冷冻电子显微镜（cryo-EM），作者确定了与信号蛋白G结合的OR51E2的结构β， Gγ和Gα的小型化版本s（统称为Gs）和丙酸盐（图1a）。通过对OR51E2突变版本的实验，作者证明了为什么OR51E2对丙酸盐具有特异性。然后，作者进行了分子动力学模拟和结构生物信息学研究的组合，以了解OR51E2等受体如何被气味剂激活。 作者的工作表明，丙酸盐结合在OR51E2中的小腔中，该空腔完全被外部溶剂封闭。它通过两种类型的接触结合——特定的离子和氢键，以及非特定的疏水接触（图1b）。结合袋的特定形状解释了为什么OR51E2对丙酸盐具有选择性，并且不与具有较长碳链的脂肪酸结合。结合导致OR51E2的动态环在受体的细胞外面上闭合，并随之而来激活受体的构象变化。对人工智能系统AlphaFold产生的其他受体结构的预测表明，许多脊椎动物气味受体的激活机制可能相似。作者对OR51E2的分辨率提供了对嗅觉GPCR庞大家族的初步了解，并为理解气味受体对气味分子的识别提供了基础。这种结构将使气味受体的建模成为可能，这可能比OR51E2更具实验表征的挑战性。作者还提出了气味结合如何诱导受体激活的起始模型。精确的机制与迄今为止研究的其他GPCR不同，并且可以反映嗅觉系统特有的信号特性。此外，作者的结构生物信息学工作为快速发展的气味受体家族如何产生多样性提供了线索。作者研究的一个关键局限性是OR51E2仅对一小部分气味作出反应。此外，它是所谓的“鱼样”气味受体家族的成员，通常识别水溶性羧酸气味剂。对可溶性较低的分子有反应的气味受体构成了陆地脊椎动物中更大的受体家族。因此，作者关于OR51E2的数据可能无法解释这个更大的家族如何识别比鱼样受体更多样化的气味剂。作者的下一步是确定这些其他气味受体如何识别不同化学结构的结构基础。作者的长期目标是找到一个结构框架，能够预测哪些气味受体被给定的气味剂激活，从而使我们能够解码嗅觉的化学逻辑。 |
