背景：

    铁死亡已成为结直肠癌(CRC)治疗的一个有前景的靶点。虽然干扰谷胱甘肽代谢是诱导铁死亡的主要策略，但有其他关键通路将铁死亡与CRC发病机制联系起来。

简介：

2022年11月，来自美国耶鲁大学公共卫生学院环境健康科学系的Caroline H. Johnson教授课题组在Trends in Cell Biology（IF: 21.167）杂志上发表题为“Targeting ferroptosis to treat colorectal cancer”的文章^[1]。在本文中，作者讨论了花生四烯酸(AA)，能量代谢，AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B (Akt)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和Hippo信号通路，总结了关键发现，并提出了结直肠癌治疗的新思路。

主要结果：

CRC中的铁死亡及其潜在易感性。

    结直肠癌是结肠或直肠的恶性肿瘤，每年约有15万新发病例。目前CRC的治疗策略，如化疗、放疗、免疫治疗和手术，面临着从癌症复发、耐药到明显毒性的挑战。因此，迫切需要更有效的治疗方法。调节铁死亡的代谢和信号通路已被提出作为潜在的治疗靶点;铁死亡诱导剂已被证明可消除CRC或增强其他疗法的效果。本文讨论了铁死亡在CRC中的新作用、诱导铁死亡的新靶点，以及这些发现的临床转化可能面临的挑战。

能量代谢调节氧化还原状态和铁死亡。

    糖酵解和氧化磷酸化是为结直肠癌细胞提供能量的两种主要代谢途径。在CRC中经常发生突变的癌基因和抑癌基因(如KRAS、BRAF和p53)已被证明可通过驱动代谢底物的摄取和代谢来改变这些通路。由于丙酮酸激酶M2、己糖激酶II和血小板型磷酸果糖激酶的下调，发生铁死亡的肿瘤细胞表现出糖酵解活性降低。这一代谢转变的细胞驱动因素和理由仍然未知。然而，抑制糖酵解可导致向磷酸戊糖途径(PPP)的代谢重组，后者通过多种拮抗机制调节铁死亡。首先，PPP产生还原型NADPH, NADPH是GPX4将氧化谷胱甘肽(GSSG)转化为GSH的辅因子，以及铁死亡抑制因子1 (FSP1)使用的辅酶Q10再生的辅因子。相反，NADPH可以作为NADPH氧化酶的电子供体，产生超氧自由基，促进铁死亡。NADPH对总体氧化还原状态的相对贡献可能与环境有关，需要进一步研究。

AMPK介导能量稳态，调节铁死亡。

    AMPK是细胞能量应激的主要感受器，调节代谢途径，以平衡营养供应与能量需求。能量应激通过AMPK依赖性磷酸化和抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)来抑制铁死亡，ACC是合成多不饱和脂肪酸(PUFA)底物进行脂质过氧化所必需的酶。5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸激活AMPK可阻断脂质过氧化物的形成和铁死亡，而敲除AMPK可增强erastin诱导的铁死亡。肝激酶B1 (Liver kinase B1, LKB1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也是一种肿瘤抑制因子，也可协同并激活AMPK，减少PUFA合成，抑制铁死亡。

抑制PI3K-Akt-mTOR通路可激活铁死亡。

    PI3K-Akt-mTOR通路也独立于AMPK与铁死亡相关。抑制PI3K、AKT或mTOR已被证明可通过减少固醇调节元件结合蛋白1/硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (stearoyl-CoA desaturase-1)介导的抑制铁死亡的单不饱和脂肪酸合成，从而使癌细胞对铁死亡增敏。此外，一些小分子已被发现通过下调PI3K-AKT-mTOR通路来有效抑制CRC。单独使用PI3K、AKT或mTOR抑制剂不太可能足以治疗CRC，因为WNT/β-catenin和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路可驱动耐药性。然而，确定绕开或克服这些耐药机制的联合治疗方案可能会带来突破。例如，PI3K/HDAC双抑制剂BEBT-908可促进免疫原性铁死亡，并增强免疫治疗的疗效。

图1：CRC中铁死亡的关键分子贡献者和选择性铁死亡信号通路

AA代谢将铁死亡与抗肿瘤免疫联系起来。

AA是一种多不饱和脂肪酸，可通过脂质过氧化反应触发铁死亡。AA被环氧化酶(COXs)、脂氧合酶(LOXs)和细胞色素P450酶代谢为一系列下游介质，包括前列腺素、白三烯、环氧二十碳三烯酸、二羟二十碳四烯酸、二十碳四烯酸和脂氧素。尤其是前列腺素E2 (PGE2)与肿瘤免疫逃避和化疗耐药相关。非甾体抗炎药(nsaid)可抑制COX2产生PGE2，数十年来一直被用于CRC的化学预防，最近的数据显示了它们作为免疫调节剂的前景。然而，这些药物对AA丰度、LOX和GPX4活性以及铁死亡敏感性的影响尚未得到广泛的测试。最近的一项研究报道，AA与CD8+ T细胞分泌的干扰素γ (IFNγ)协同诱导癌细胞的铁死亡，使用AA治疗可抑制肿瘤生长并增强对αPD-L1的应答。这一发现建立在同一研究小组之前的工作之上，之前的工作表明，放疗和免疫治疗分别通过共济失调毛细血管扩张突变(ATM)和IFNγ抑制SLC7A11，从而独立地诱导癌细胞的铁死亡。

Hippo信号通路以细胞密度依赖性方式调控铁死亡。

Hippo信号通路是一个进化保守的通路，控制组织稳态和器官大小。Hippo信号通路也通过其下游效应分子Yes相关蛋白 (YAP)和带有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)与铁死亡敏感性相关，但它们对铁死亡的作用依赖于细胞密度。在低密度下，Hippo通路被关闭;YAP和TAZ被去磷酸化并转移到细胞核，其下游作用于靶基因，如长链酰基辅酶A合成酶4 (ASCL4)和转铁蛋白受体(TRFC)，使细胞易发生铁死亡。在这种情况下，YAP驱动促进细胞增殖和转移的基因表达。因此被认为在CRC中具有致癌作用。在较高的细胞密度下，Hippo通路被开启，YAP和TAZ被大肿瘤抑制因子1/2 (LATS1/2)磷酸化，限制在细胞质内。这也与铁死亡抵抗有关。E-钙黏蛋白诱导的神经纤维瘤病2 (NF2)信号通路招募哺乳动物Ste20样激酶1/2 (MST1/2)， MST1/2通过与萨尔瓦多家族WW结构域蛋白1 (SAV1)复合来激活LATS1/2。在这些条件下，YAP的致癌活性被抑制。然而，YAP也被证明在结直肠癌中具有肿瘤抑制功能，在结直肠癌异种移植中YAP的表达限制了它们的生长，而LATS1的表达降低与人类结直肠癌患者肿瘤的发展和进展相关。最后，Hippo信号通路与其他在CRC中很重要的通路交叉，例如WNT信号通路。

CRC肿瘤微环境特别适合影响铁死亡。

    除了前面提到的代谢和信号通路，肿瘤的其他方面，如肿瘤微环境(TME)也需要考虑。CRC TME由宿主、免疫和微生物细胞组成的复杂环境组成。微生物组包括多种物种和基因组，其产生的代谢物可导致CRC中的DNA损伤、影响肿瘤代谢和改变抗肿瘤免疫应答。宿主细胞、微生物群和免疫系统之间的代谢交互作用可影响CRC的进展和对治疗的应答。当TME处于压力下，如肿瘤生长和缺氧时，营养供应可能会受到限制，导致肿瘤代谢和信号传导发生变化，从而使细胞存活。此外，低氧还能稳定缺氧诱导因子1α (HIF-1α)， HIF-1α可激活许多参与能量代谢和保护铁死亡的基因的转录。鉴于营养供应对AMPK、PI3K-Akt-mTOR和能量/氧化还原通路等信号通路非常重要，并且缺氧可能保护细胞免受铁死亡的影响，因此铁死亡很可能取决于TME的营养状态。此外，在铁死亡与CRC发病机制相关的通路中，许多代谢物可被微生物组共代谢。因此，微生物组的作用将是未来靶向CRC铁死亡的重要考虑因素。

结论和展望：

    铁死亡领域的发展为开发CRC新治疗方法提供了前景。虽然铁死亡明显存在于代谢、肿瘤发生和抗肿瘤免疫之间，但我们对这一相互作用的理解仍存在一些空白，这些空白目前阻碍了我们利用这些通路诱导或增加CRC对铁死亡的敏感性。其中一些空白涉及其他背景下的结果可否转化为CRC，特别是考虑到铁死亡严重依赖于背景的近期研究结果。填补其他空白将依赖于科学技术的应用，如代谢示踪研究、磷酸化蛋白质组学和体内CRISPR筛选，而这些技术迄今在铁死亡研究中仍基本缺失。最后，靶向CRC中的某些铁死亡途径可能需要整合药物开发策略，如蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)，以靶向之前“不可药”的蛋白。