本文转自生物医学科研之家

论文ID题目：Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年12月5日

通讯作者单位：日内瓦大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05605-0

主要内容：日常节律影响着哺乳动物生物学的许多方面。在小鼠身上发现，一种关键类型的免疫细胞的活动是由这种节律决定的，这可能对解决癌症的临床努力有影响。一天中什么时候是抗癌的最佳时间？癌细胞可以在任何时候出现在我们的身体里，但幸运的是，它们几乎总是被免疫系统识别和消除。因此，在许多有前途的新癌症免疫治疗方法中，利用这些防御措施是一个重要的策略。

Wang等人在《自然》杂志上撰文指出，免疫细胞识别癌细胞并促进其清除的能力取决于身体的内部时钟，这一发现可能被用来提高癌症治疗的有效性。我们身体的大多数细胞通过分子钟追踪一天的时间，为每24小时重复出现的挑战做准备。例如，肝细胞在你做早餐之前就会例行生产消化酶，以便这些酶在需要的时候正好可以使用。这些每日（昼夜节律）时钟产生24小时的节奏，支撑着无数的生理过程，包括血压、体温、激素水平和基因活动。免疫系统也表现出每日节律，例如免疫细胞在血液和淋巴结之间的分布--这些细胞在这些地方准备好对抗致病因子或癌症。越来越多的证据表明，由于这些节律的存在，免疫治疗的时间可以影响治疗效果。然而，这一因素在动物或临床研究中很少被考虑到。Wang及其同事表明，忽视这一点可能会错失良机。当作者将癌细胞注射到健康小鼠体内时，在动物的活动期注射的肿瘤比在休息期注射的肿瘤生长更快。然而，这种时间上的差异在免疫力低下的小鼠中并没有看到，这促使作者更详细地调查免疫细胞的贡献。他们发现，与生长较快的肿瘤相比，生长较慢的肿瘤含有更多的一种叫做细胞毒性T细胞的免疫细胞，这种细胞可以杀死被认定为外来或恶性的细胞。癌细胞注射的时间如何影响几天后出现的细胞毒性T细胞的数量？作者仔细研究了另一种类型的免疫细胞--树突状细胞（DCs），它对T细胞的反应启动至关重要。树突状细胞摄取致病因子或癌细胞的成分，并将这些成分的蛋白质片段（称为抗原）呈现给身体淋巴结中特别装备的T细胞。当细胞毒性T细胞识别那里的抗原时，它可以被激活并获得摧毁任何在其表面携带匹配抗原的细胞的能力。作者报告说，与在活动期注射时相比，当肿瘤细胞在动物的休息期被注射时，不仅在注射部位有更多的DCs，而且这些额外的DCs更加 "警觉"；也就是说，它们表达了更多的蛋白质CD80，一种有效激活T细胞所需的表面分子。DCs产生CD80和启动抗癌活动的准备程度的这种日间变化是由昼夜节律钟调节的。在分子钟被破坏的小鼠中，肿瘤的生长不再受到注射时间的影响。因此，免疫细胞的昼夜钟似乎使这些细胞如果在休息阶段而不是在活动阶段首次遇到癌细胞，就更有可能对其作出反应。这使作者推测，抗肿瘤疫苗的有效性也可以通过适应一天中的时间来提高。传统疫苗含有特定的病毒或细菌抗原，而这些抗原并不针对接受者个人以引起免疫反应，与此不同的是，肿瘤疫苗通常含有针对个人癌细胞的特定成分，旨在刺激免疫细胞来攻击恶性组织。事实上，当作者在肿瘤注射几天后用肿瘤特异性疫苗治疗小鼠时，如果小鼠在休息阶段接种疫苗，那么肿瘤的生长速度比在活动阶段更慢（图1）。这一原则是否适用于人类？也许吧。作者观察到，人类的DCs和小鼠的DCs一样，在CD80的产生和肿瘤特异性细胞毒性T细胞的激活方面都显示出时间依赖的特性。然而，人类和小鼠之间的一个区别是，人类在白天活动，而小鼠则在晚上活动。这就提出了一个问题：什么时候可能是为人类接种疫苗的正确时间--是在我们晚上的休息阶段，还是在小鼠正常休息的活跃阶段？作者回顾性地分析了一项针对10名患有黑色素瘤的皮肤癌患者的临床抗癌疫苗接种试验的数据，并发现上午接种比下午接种更有优势（该试验中没有在夜间进行接种）。人类的抗癌疫苗旨在刺激免疫系统攻击已经发展了几个月或几年的肿瘤。这种肿瘤通常不是对身体防御系统的新威胁，而且往往已经获得了逃避免疫系统攻击的机制。因此，重要的是要评估针对新注射的肿瘤细胞的疫苗接种的时间依赖性是否也适用于针对成熟和有免疫经验的肿瘤的疫苗接种。然而，作者的研究增加了越来越多的证据，表明治疗时机可以影响治疗方法的结果，正如传统的疫苗接种和使用称为检查点抑制剂的药物的癌症免疫疗法所建议的那样。因此，在未来的癌症疫苗临床试验中，将治疗时机作为一个变量，可能有可能改善病人的结果。此外，在昼夜节律医学领域，还有大量其他的昼夜节律控制过程等待着被利用。巧妙地选择干预时机，如在治疗效果最强、副作用最小的时候进行治疗，可能会提高各种疾病的现有疗法的有效性和安全性。我们不应错过这个机会。